Terapia Farmacologica della Sindrome di Lennox-Gastaut
TERAPIA FARMACOLOGICA
DELLA SINDROME DI LENNOX GASTAUT
G.Macucci ( Neuropsichiatra Infantile )
G. Turdo ( Ass. Tecnico Università degli Studi di Palermo )
INTRODUZIONE
La sindrome di Lennox-Gastaut è una sindrome epilettica severa dell’infanzia, descritta come tale dal 1966.Essa è anche definita come: epilessia con crisi statiche, epilessia acinetica, stato epilettico minore, epilessia motoria minore, piccolo male propulsivo, piccolo male acinetico, epilessia miocinetica severa ed epilessia della prima infanzia con Punte-Onde lente.
Rappresenta circa il 3% delle epilessie del bambino.
L’esordio tipico è tra i 2 ed i 7 anni. Taluni Autori distinguono una forma primaria, tipicamente familiare e poco frequente, ed una forma secondaria che risulterebbe quindi più frequente.
La clinica si caratterizza per la presenza di una triade sintomatologica caratterizzata da:
1. Crisi comiziali polimorfe.
2. Tipico E.E.G.
3. Alterazioni psichiche.
Le crisi nella maggior parte sono notturne toniche assiali, o limitate al collo o alle braccia; possono anche verificarsi crisi atoniche clinicamente confinate alla testa, al collo, ed alle braccia, possono anche coinvolgere gli arti inferiori tanto da determinare una caduta a terra del paziente. Infine è possibile riscontrare assenze atipiche caratterizzate dal fatto che non hanno un chiaro inizio nè un chiaro arresto, sia dal punto di vista clinico che elettroencefalografico, e possono quindi manifestarsi solo con un obnubilamento.
Il tracciato E.E.G. intercritico specifico presenta scariche diffuse di punta-onda lente a 1,5-2,5 c/s, a predominanza anteriore su un’attività di fondo disorganizzata e rallentata; quello in sonno mostra bouffes di ritmi rapidi di 10 c/s.
Il tracciato critico si caratterizza per scariche di punta-onda nelle assenze atipiche, di polipunte-onda nelle crisi atoniche e di ritmi rapidi a 10 c/s nelle crisi toniche.
Infine la triade sintomatologica si completa con deficit intellettivo caratterizzato da ritardo psicomotorio e dello sviluppo cognitivo oltre al possibile innesto di situazioni nevrotiche o psicotiche.
La diagnosi esatta in un caso specifico, non è sempre semplice, in relazione ai recenti criteri diagnostici la Sindrome di Lennox-Gastaut è stata classificata in forma tipica, atipica e bordeline. La Secondaria Sincronizzazione Bilaterale (SBS), del tracciato elettroencefalografico, si suppone sia una espressione del meccanismo corticale della sindrome, ma tale reperto, da uno sviluppo dei mezzi diagnostici, si è trovato essere presente solo nel 33% dei casi tipici di Sindrome di Lennox-Gastaut.
Alcuni AA. in studi con follow-up maggiori a 10 anni, riferiscono che il 33% delle forme criptogenetiche ed il 55% delle forme sintomatiche perdono le caratteristiche di Sindrome di Lennox-Gastaut per essere quindi definite come: Epilessia generalizzata sintomatica o Epilessia severa con foci di punte, multipli ed indipendenti; ed infine come Epilessia correlata alla localizzazione.
MATERIALE E METODO
E’ stato valutato un campione di 51 soggetti afferiti presso la Cattedra di Neuropsichiatria Infantile di Palermo, con diagnosi di Sindrome di Lennox-Gastaut. (Vedi Tab. 1)
Tabella n° 1
Eta’ alla prima crisi Eta’ al momento del ricovero
0 - 1 aa 31/ 51 = 60,7% 0 - 1 aa 10/ 51 = 19,6%
1 - 2 aa 8/ 51 = 15,6% 1 - 2 aa 9/ 51 = 17,6%
3 - 5 aa 9/ 51 = 17,6% 3 - 5 aa 18/ 51 = 35,2%
5 - 7 aa 2/ 51 = 3,9% 5 - 7 aa 9/ 51 = 17,6%
> 7 aa 1/ 51 = 1,9% > 7 aa 5/ 51 = 9,8%
In questi pazienti è stato effettuato un trattamento farmacologico spesso politerapico, e sono state studiate diverse variabili, sia cliniche che strumentali, durante un follow-up di almeno tre anni.
Per una prima elaborazione sono state considerate le seguenti variabili:
Variabili
Sesso MaschioFemmina
Eta’ Ricovero 0 - 1 aa 3 - 5 aa > 7 aa1 - 2 aa 5 - 7 aa
Durata Trattamento < 6 m 1 aa 2 aa 3 aa
Effetti Positivi ( episodi critici ) PresentiAssenti
Tipo effetti positivi Scomparsa delle crisiRiduzione delle crisiNessun effetto
Miglioramento Neuropsicologico PresenteAssente
Tipo Miglioramento Neuropsicologico Concentrazione CoordinazioneAttenzione GlobalePartecipazione Nessuno
Sviluppo Psicomotorio NormaleArresto o Regressione
Adattamento Neonatale NormaleAlterato
Gravidanza FisiologicaPatologica
Effetti Collaterali Presenti Assenti o sporadici
Disturbi Personalita’ eComportamentali AssentiPresenti
Tipo disturbi personalità ecomportamentali Nevrotici ComportamentaliRegressivi Nessun disturboPsicotici
TAC EffettuataNon effettuata
RMN EffettuataNon effettuata
Valutazione Neuradiologica Lesionale ( clastica o malformativa )Criptogenetica
Ritardo Mentale AssentePresente
Il numero delle variabili ad una prima valutazione statistica è stato ridotto ad 11 (vedi tab.: 2 ), le più significative sono state a loro volta valutate in rapporto alle diverse associazioni farmacologiche.
Tabella n° 2
1) Effetti collaterali assenti
2) Effetti collaterali presenti o sporadici
3) Riduzione delle crisi
4) Scomparsa delle crisi
5) Non scomparsa delle crisi
6) Miglioramento : Concentrazione, attenzione, partecipazione.
7) Miglioramento della coordinazione
8) Miglioramento globale
9) Nessun miglioramento neuropsicologico
10) Valutazione neuroradiologica: Lesionale, clastica
11) Valutazione neuroradiologica : Criptogenetica.
Nel nostro campione i farmaci usati sono stati:
FARMACI N° %
Ac. Valproico 5 9,8
Ac. Valproico + Fenobarbital 3 5,8
Ac. Valproico + Clonazepam 5 9,8
Ac. Valproico + Etosuccimide 1 1,9
Fenobarbital 3 5,8
Fenobarbital + Clonazepam 2 3,9
Fenobarbital + Fenitoina 1 1,9
Fenobarbital + Carbamazepina 2 3,9
Clobazam + Carbamazepina 1 1,9
Ac. Valproico + Fenobarbital + Clonazepam 7 13,7
Ac. Valproico + Fenobarbital + Clonazepam + Felbamato 1 1,9
Ac. Valproico + Fenobarbital + Clonazepam + Etosuccimide 4 7,8
Ac. Valproico + Fenobarbital + Clonazepam + Etosuccimide 2 3,9
Ac. Valproico + Fenobarbital + Clonazepam + Fenitoina 1 1,9
Ac. Valproico + Fenobarbital + Clonazepam + Carbamazepina 3 5,8
Ac. Valproico + Fenobarbital + Etosuccimide 1 1,9
Ac. Valproico + Clonazepam + Barbexalone 1 1,9
Ac. Valproico + Clonazepam + Etosuccimide 1 1,9
Ac. Valproico + Clonazepam + Etosuccimide + Carbamazepina 1 1,9
Ac. Valproico + Clonazepam + Etosuccimide + Corticosteroidi 1 1,9
Ac. valproico + Clonazepam + Fenitoina 1 1,9
Ac. Valproico + Clonazepam + Carbamazepina 1 1,9
Fenobarbital + Clonazepam + Corticosteroidi 1 1,9
Fenobarbital + Nitrazepam + Carbamazepina 1 1,9
Etosuccimide + Carbamazepina + Primidone 1 1,9
Le metodiche applicate sono state caratterizzate da periodici controlli, dalle valutazioni psicomotorie e da valutazioni neuroradiologiche.
Per valutare il miglioramento neuropsicologico ci si è avvalsi dell’osservazione e dei comuni test psicologici e psicometrici.
Per l’analisi ci si è avvalsi di un elaboratore dati per computer SPSS for Windows Release 5.0.
Per la raccolta dei dati si è realizzata una “scheda”, in cui sono state incluse diverse variabili.
I dati sono stati elaborati con l’Analisi Fattoriale ed in particolare con il Metodo delle Componenti Principali per ottenere dei “Fattori”, definiti come combinazioni lineari delle variabili.
Le variabili così ottenute sono state ulteriormente selezionate con la Rotazione Ortagonale Varimax e successivamente esclusi i Loadings con valori inferiori a 0,5.
D’Analisi fattoriale della frequenza delle crisi, si evince che l’Acido Valproico è il farmaco che più degli altri determina una riduzione del numero delle crisi.(vedi tab.: 3 ) oltre che una possibile scomparsa delle crisi (vedi tab.:4 ).
Tabella n° 3
FATTORE n° 1
Acido Valproico 0,6206
Riduzione delle crisi 0,9157
Tabella n° 4
FATTORE n° 2
Acido Valproico 0,5673
Scomparsa delle crisi 0,8932
L’associazione farmacologica VPA+PB+CZP+PHT si correla con una non scomparsa delle crisi ( vedi tab. 5 ) in definitiva tale associazione non risulta efficace.
Tabella n° 5
FATTORE n° 1
VPA + PB + CZP +PHT 0,5208
Non scomparsa delle crisi 0,8856
Dall’analisi Fattoriale dei farmaci antiepilettici in relazione con il miglioramento Neuropsicologico, si evidenzia che qualunque farmaco determina, comunque, un miglioramento neuropsicologico. Nessun farmaco, da solo, determina solo un miglioramento della concentrazione, attenzione, partecipazione, bensì è più probabile che se effetto positivo si ha, questo sia globale, il farmaco che più degli altri determina un miglioramento globale è l’Acido Valproico (vedi tab. 6 ) invece l’associazione tra Acido Valproico, Carbamazepina e Clonazepam è quella che più facilmente determina un effetto positivo sulla coordinazione motoria (vedi tab. 7 ).
Tabella n° 6
FATTORE n° 1
Ac. Valproico 0,51046
Miglioramento globale 0,93445
Tabella n° 7
FATTORE N°1
VPA + CZP + CBZ 0,59054
Miglioramento coordinazione 0,88607
L’associazione tra Acido Valproico e Clonazepam è l’unica che determina contemporaneamente un miglioramento della concentrazione, dell’attenzione e della partecipazione (vedi tab. 8 ).
Tabella n° 8
FATTORE n° 5
Ac. Valproico + Clonazepam 0,83895
Miglioramento concentrazione,attenzione, partecipazione 0,69957
La valutazione dei diversi farmaci antiepilettici, conferma l’efficacia dell’Acido Valproico e delle Benzodiazepine sia sul miglioramento neuropsicologico, sia sul controllo parziale o totale del numero delle crisi epilettiche (vedi tabella n°9-10), come si può vedere dallo studio del fattore 1 con una varianza del 28,3%.
Dalla tabella n°9 si può dedurre che un miglioramento della coordinazione corrisponde ad una riduzione del numero delle crisi (vedi fattore 2 - varianza del 21,6%).
Tabella n° 9
Variabili Fattore 1( 28,3% ) Fattore 2( 21,6% ) Fattore 3( 16,1% ) Fattore 4( 13,2% )
VPA 0,57149
Effetti collaterali presenti osporadici - 0,62905 0,62434
Assenza di effetti collaterali 0,62905 - 0,62434
Riduzione delle crisi 0,57201 - 0,75936
Scomparsa delle crisi 0,75487
Non scomparsa delle crisi - 0,58912
Miglioramento:concentrazioneattenzione, partecipazione - 0,93075
Miglioramento della concentrazione - 0,59044
Miglioramento globale 0,70462
Nessun miglioramento - 0,58041
Tabella n° 10
FATTORE n° 5
Ac.Valproico + Clonazepam 0,83895
Miglioramento della coordinazioneattenzione, partecipazione 0,69957
L’uso dell’Etosuccimide in associazione con altri AED non sortisce effetti positivi sulla coordinazione e quindi sulla riduzione delle crisi epilettiche; sia in associazione ad acido valproico (vedi tab.n°11), che ad acido valproico e fenobarbital (vedi tab.n°12).
Tabella n° 11
FATTORE n° % ( Varianza 11% )
Ac.Valproico ,Etosuccimide 0,78994
Funzionalità della coordinazione - 0,53169
Tabella n° 12
FATTORE n° 5 ( Varianza 10,7% )
Ac.Valproico , Fenobarbital ,Etosuccimide 0,71619
Funzionalità della coordinazione - 0,56022
La Carbamazepina da risultati contraddittori, anche paradossi; il numero giornaliero delle crisi epilettiche si riduce quando è in associazione ad Acido Valproico ed a Clonazepam (vedi tab.:13), aumenta, invece quando la Carbamazepina è in associazione al Clobazam (vedi tab.:14).
Tabella n° 13 ( Miglioramento delle crisi )
FATTORE n° 1
Ac.Valproico , Clonazepam ,Carbamazepina 0,59054
Miglioramento della coordinazione 0,88607
Tabella n° 14 ( Peggioramento delle crisi )
Variabili Fattore 1(Var.26,2% ) Fattore 2( Var.21% ) Fattore 3( Var.15,9% ) Fattore 4( Var.13,2% )
ClonazepamCarbamazepina 0,78994
Miglioramentodella coordinazione - 0,88348
L’nalisi fattoriale dei farmaci in relazione ad eventuali effetti collaterali, mette in evidenza che nessun farmaco da solo o in associazione si correla con l’assenza di effetti collaterali; in particolare l’associazione dei farmaci che poi risultano i più efficaci nel ridurre le crisi, o nel miglioramento neuropsicologico si accompagnano ad effetti collaterali. L’associazione VPA+CZP+PHT e VPA+CZP+PB+FLB si correlano direttamente con la presenza di effetti collaterali (vedi tab.: n° 15 - 16 ).
Tabella n° 15
FATTORE n° 1
VPA + PHT + CZP 0,5106
VPA + CZP + PB + FLB 0,5106
Effetti collaterali presenti 0,9407
Tabella n° 16
FATTORE n° 1
VPA + PHT + CZP - 0,5106
VPA + CZP + PB + FLB - 0,5106
Assenza effetti collaterali 0,9407
Analisi fattoriale tra età insorgenza crisi e lesioni neuroradiologici.
Una eventuale insorgenza della prima crisi all’età di 1-2 anni si correla con una lesione malformativa (vedi tab.17 ). Quando la prima crisi si verifica tra i 3 ed i 5 anni è più facile riscontrare una lesione criptogenetica (vedi tab. 18 ).
Tabella n° 17
Insorgenza prima crisi Fattore 1( 35% ) Fattore 2( 59,8% ) Fattore 3( 81,8% )
0 - 1 aa
1 - 2 aa 0,72815
3 - 5 aa - 0,68394
3 - >7aa
Lesione Malformativa 0,41203
Tabella n° 18
Insorgenzaprima crisi Fattore 1( 35% ) Fattore 2( 59,8% ) Fattore 3( 81,8% )
0 - 1 aa
1 - 2 aa - 0,72815
3 - 5 aa 0,68394
3 ->7aa
Lesionecriptogenetica - 0,41203
CONCLUSIONI
La Sindrome di Lennox-Gastaut è una sindrome epilettica severa, che richiede spesso una politerapia farmacologica; il nostro campione di 51 soggetti, in relazione all’età al momento della prima crisi, ed al momento del ricovero ospedaliero, è stato diviso in 5 fasce (0-1; 1-2; 3-5; 5-7; > 7).
Il 60,7% dei soggetti aveva al momento della prima crisi un’età compresa tra 0 ed 1 anno; invece il maggior numero dei soggetti (35,2%), al primo ricovero rientra nella fascia di età tra i 3 ed i 5 anni, per cui si può dedurre che in una quota di soggetti la diagnosi risulta più tardiva rispetto ad altri.
Nel suddetto campione sono state valutate 11 variabili cliniche selezionate, in un follow up di 3 anni, e queste a loro volta valutate in rapporto alle diverse associazioni farmacologiche, facendo un’analisi fattoriale con il Metodo delle Componenti Principali tramite l’elaboratore statistico computerizzato SPSS.
Trai i diversi farmaci quello che determina una riduzione, se non addirittura una scomparsa del numero delle crisi epilettiche è l’Acido Valproico, il quale, tra l’altro, risulta il più efficace anche sul miglioramento neuropsicologico globale, inteso come miglioramento della concentrazione, attenzione, partecipazione e della funzionalità coordinatoria.
L’efficacia dell’Acido Valproico viene confermata quando è in associazione alle Benzodiazepine.
Dallo studio della funzionalità coordinatoria si evince che questa è in correlazione diretta con la riduzione delle crisi, ovvero un miglioramento della cooordinazione, per lo più, si associa ad una riduzione del numero delle crisi.
Un farmaco che non risulta essere di prima scelta è l’Etosuccimide, anche se in associazione con altri AED.
La Carbamazepina da risultati contraddittori, anche paradossi, in relazione alle possibili associazioni farmacologiche.
Qualunque AED ha degli effetti collaterali nel gruppo di pazienti da noi trattati, anzi, la maggior presenza di effetti collaterali si correla con una maggiore efficacia antiepilettica.
Infine è possibile prevedere che se la prima crisi epilettica insorge tra 1 e 2 anni di età, è possibile riscontrare una lesione malformativa, se invece l’insorgenza è più tardiva, cioè tra i 3 ed i 5 anni, è più probabile che la lesione in questi pazienti sia criptogenetica.
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